Humaan! af Kamilla Veirum Høgsgaard
Humaan! Af Kamilla Veirum Høgsgaard. Licens: CC-BY-SA

Findes DMT i hjernen? Hvilken rolle spiller stoffet der? Disse spørgsmål har undret psykedeliske forskere i årtier, og svaret har vist sig ikke at være helt simpelt. Ny forskning strækker sig længere end blot at forsøge at bekræfte den romantiske idé om, at DMT frigives fra hjernens pinealkirtel under nærdødsoplevelser. Ved at studere individuelle neuroner, indikerer denne forskning, at DMT muligvis spiller en rolle som en hidtil upåagtet neurotransmitter, der er involveret i beskyttelse af hjernen mod fysisk og psykologisk stress. Et tema som udspringer fra denne forskning, opdaterer det oprindelige spørgsmål: Hvad hvis DMT er naturligt neurobeskyttende?

Fra amazonjunglen til den vestlige verden, og tilbage til det gamle egypten

Neurotransmittere er små molekyler, der udskilles af hjernens nervesystem for at udveksle information mellem de forskellige neuroner. Mange af disse – serotonin, dopamin og adrenalin for at nævne et par stykker, hører til den kemiske gruppe kaldet monoaminer. Det mest potente psykedeliske stof med oprindelse fra naturen, N,N-dimethyltryptamin (DMT), hører til samme kemiske gruppe af molekyler. DMT kan spores i dyrs nervesystem (heriblandt pattedyr), men det er endnu ikke bevist at agere som en endogen neurotransmitter.1 Stoffet er mere udbredt og bedre forstået i planter, hvor det hjælper visse arter imod planteædende dyr.2

Mennesker har udvundet DMT fra planter gennem århundreder. Stoffet er oralt aktivt på grund af tilstedeværelsen af monoamine-oxider (MAO), et enzym der nedbryder DMT, i menneskets fordøjelseskanal. Shamaner fra Amazon junglen har anvendt metoder til at omgå denne proces i århundreder ved at kombinere DMT-holdige slyngplanter med planter, der indeholder MAOI’er (monoaminooxidasehæmmere) som stopper nedbrydning af DMT i kroppen. Den psykedeliske bryg der kommer ud af denne kombination, kaldes ayahuasca, fra aya (sjæl) og waska (slyngplanter).3

Ayahuasca er uadskilleligt sammenflettet med udviklingen og tilblivelsen af de sydamerikanske indfødte stammers myter og spiritualitet. I takt med at DMT gjorde sit indtog i den vestlige verdens bevidsthed, fandt stoffet tilsvarende hurtigt sin rolle, både i litteraturen og i filosofien. Stoffets biologiske egenskaber har ligeledes fascineret forskere siden det blev syntetiseret første gang i 1931. Baseret på DMT’s molekylære lighed med serotonin, var det fristende at antage at stoffet kunne eksistere som en naturlig neurotransmitter i den menneskelige hjerne. Hvor kunne en så besynderlig neurotransmitter mon høre til? Den populære formodning, der lånte begreber fra både videnskaben og mytologi, placerede stoffet i pineal-kirtlen.

Pinealkirtlens primære rolle er at regulere søvnmønstre ved at producere melatonin. Men historien om denne ærteformede struktur i forhjernen er meget mere romantisk. I det gamle Egypten repræsenterede den himmelguden Horus’ øje, mens den i Indien har været forbundet med det “tredje øje”, en mytisk port til en højere bevidsthed. En moderne inkarnation af disse historier stammer fra DMT: The Spirit Molecule, en bog, hvor forfatter og psykiater Rick Strassman, MD, postulerer, at store mængder DMT muligvis udskilles i den døende hjerne, hvilket muliggør overgangen af bevidsthed fra et liv til det næste.4

Liv og død

Siden undfangelsen af Strassmans teori har tilstedeværelsen og formålet med DMT i pinealkirtlen været omdrejningspunkt for heftig debat. Selvom det hidtil ikke er blevet isoleret direkte i den menneskelige hjerne, viser forsøg på både mennesker og rotter, at deres hjerner – herunder pinealkirtlen – indeholder enzymer, der er nødvendige for syntesen af DMT.1

DMT’s potentielle rolle i nærdødsoplevelser er svær at bevise eller modbevise hos mennesker, men man har forsøgt at gøre det på rotter. Forskning har vist, at rottehjerner indeholder DMT, og at koncentrationen stiger efter induceret hjertestop.1,5 Kan det betyde, at disse laboratorierotter går igennem en nærdødsoplevelse? Forårsages denne oplevelse af DMT, eller er DMT bare et metabolisk affaldsprodukt hos en stresset organisme?

Eksperimentelle resultater giver en begrænset indsigt. Om noget kan DMT måske blot være en del af den hjernestorm af neurotransmittere (herunder serotonin, dopamin og noradrenalin), der frigives som reaktion på den alvorlige stress ved hjertestop.1 Selvom koncentrationen af DMT var forøget, var det ikke muligt at afgøre, om stigningen svarede til en eksogen (produceret uden for kroppen) psykedelisk dosis. Mens nogle forskere mener, at dette er tilfældet, påpeger andre, at det er uvist, hvordan lave fysiologiske mængder endogent DMT kan opbevares for at blive frigivet i massevis.6 Samtidig ved vi heller ikke noget om den biologiske reaktion, som en sådan frigivelse ville udløse. Nuværende videnskabelig forskning mangler et konkret bevis, der er nødvendigt for direkte at inddrage DMT i nærdødsoplevelser: en velkarakteriseret biokemisk mekanisme.

Et konkret bevis?

One-size-fits-all-løsninger er sjældne i biologien. Både neurotransmittere og psykedeliske substanser påvirker flere hjerneområder, interagerer med forskellige receptorer med forskellig specificitet og udløser en bredt spektrum af biokemiske og genetiske signal-kaskader. DMT er ikke forskelligt i den henseende og selvom man oprindelig troede at det primært virkede via serotonin 2A-receptorerne, har man fundet nye mål for det. Et af disse mål, sigma-1-receptoren (Sig1R) er ikke løsningen til DMT-puslespillet. Den giver os dog adskillige interessante puslespilsbrikker.

Sig1R er usædvanlig. Dens oprindelse er et mysterium: I evolutionære termer er det tættere beslægtet med et svampeenzym kaldet sterol isomerase end med noget pattedyrs neurotransmitterreceptorer.7 Forskerne er usikre på, hvordan denne opdagelse skal fortolkes, især i betragtning af at dette særlige svampeenzym oprindeligt blev isoleret fra en svamp, der producerer alkaloider, der ligner LSD.

Mens mange receptorer specialiserer sig i at videresende neurotransmittersignaler enten på cellemembranen, inde i cellen eller i kernen, er Sig1R usædvanlig, fordi den kan alle tre ting. På membranen kan den interagere med andre neurotransmitterreceptorer og ændre deres funktion ved at danne komplekser med dem. Når den er inde i cellen, binder den antistress-proteiner og hjælper dem med at udføre deres funktioner.8 I kernen rekrutterer den andre proteiner, der binder til DNA og aktiverer eller deaktiverer forskellige gener via epigenetiske mekanismer.9

Denne multifunktionelle receptor er kendt som en orphan (“forældreløs”), hvilket betyder, at forskere endnu ikke har identificeret dens primære aktiverende neurotransmitter. Det blev først foreslået, at Sig1R kunne være en undertype af opioid-receptorer, men forskere fandt senere ud af, at andre forbindelser også binder sig til det, herunder kokain og kønshormonet progesteron.10 Nyere forskning har åbnet op for spekulation i hvorvidt DMT kan aktivere denne receptor.

Den første indikation på, at dette kan være tilfældet, kom fra forskning i cellekultur, hvor det blev påvist, at DMT kan binde sig til Sig1R. Forsøg med mus underbyggede dette fund og viste, at musenes adfærd under påvirkning af DMT ikke ændres, når serotonin- og dopaminreceptorer blev blokeret. Men efter at deres Sig1R -receptor var blevet deaktiveret, stoppede musene med at reagere på DMT. Disse resultater har fået forskerne til at konkludere, at Sig1R er et af DMTs hovedmål.11 En anden indikation kommer fra det faktum, at i synapser, der forbinder forskellige neuroner, er Sig1R placeret tæt på et enzym, der er involveret i DMT-syntese.12 Dette ledte nogle forskere til at spekulere på, om Sig1R frem for 5HT-2A er hovedformidleren af DMT’s psykedeliske effekter.

Sigma 1-receptorens betydning

Hvad sker der i cellen, når DMT aktiverer Sig1R? Vi får nogle svar fra forskning i cellekulturer. Nylige undersøgelser har fundet en rolle for DMT i både immunresponsen og antistressresponsen fra individuelle menneskelige celler. I immunceller er det blevet påvist, at DMT aktiverer produktionen af antiinflammatoriske molekyler.13

I en lignende undersøgelse blev menneskelige neuroner i cellekultur blokeret for ilt. Neuroner dør hurtigt, når de ikke har nok ilt, men behandling med DMT og den efterfølgende aktivering af Sig1R gjorde, at flere af dem kunne overleve.14 Dette fund leder tilbage til Rick Strassman: Hvis DMT hjælper stressede celler, kan det så også hjælpe hele organismer i stresstilstande – når de er tæt på døden og i alvorlig iltmangel? Selvom det er fristende at spekulere, er det vigtigt at huske på, at neuroner i hjernen fungerer på en kompleks, kontekstafhængig måde. At observere individuelle neuroner i kulturen viser forskere, hvad der sker inde i dem, men siger ikke meget om, hvordan de interagerer med hinanden i en levende 3D-hjerne.

Når man ser på folks hjerner på DMT og ayahuasca, observerer forskere ændret aktivitet i de visuelle og auditive centre i hjernen samt hukommelsesrelaterede regioner. Disse omfatter centre til opfattelse og behandling af negative følelser og triste minder, centre for genkaldelse og amygdala (en region i hjernen, der normalt er forbundet med social og følelsesmæssig processering, herunder frygt, angst og aggression).15,16

Dr. Antonio Inserra, en forsker fra Flinders University i Adelaide, forsøgte at forene det molekylære og det globale hjerneperspektiv og formulerede en interessant hypotese om de roller Sig1R kunne spille i disse hjerneaktiviteter.7 Hans analyse fokuserer specifikt på rollen for DMT i behandling af traumer – et fænomen, der vakte hans interesse på grund af anekdotiske rapporter fra PTSD-patienter, hvis symptomer blev reduceret efter ayahuasca-sessioner. Han spekulerer på, hvorvidt Sig1R kan danne komplekser med andre receptorer og øge signaloverførsel og synaptisk plasticitet i hukommelsescentre, hvilket kan hjælpe med at hente og processere traumatiske minder. Han påpeger endvidere, at Sig1R i kernen fungerer som en epigenetisk regulator9, hvilket betyder, at den rekrutterer enzymer, der tilføjer forskellige mærker til DNA og histoner (proteinerne omkring hvilke DNA er viklet i cellen) for at tænde og slukke gener. Det har længe været forstået, at epigenetiske mekanismer har en vigtig rolle i alle aspekter af indprentning og omstrukturering. På baggrund af dette foreslår Inserra, at nogle af de mekanismer, hvorigennem ayahuasca behandler traumer, muligvis formidles af Sig1R -epigenetik i hjernens hukommelsescentre.

Tilbage til Amazon-junglen: vil ny forskning bygge bro?

En ny undersøgelse fra Dr. Simon Ruffell, en forskningsassistent ved King’s College London, forbinder også DMT, Sig1R og epigenetisk regulering. Hans team, under opsyn af prof. Celia Morgan (University of Exeter), fulgte deltagerne i ayahuasca-ceremonier i Amazon junglen for at undersøge, hvordan disse oplevelser påvirkede deres traumatiske minder. Deltagerne rapporterede betydelige, langvarige fald i depression, angst og generel bekymring. For at finde ud af hvorfor, indsamlede Ruffells team spytprøver fra deltagerne og analyserede ændringer i de epigenetiske markører på deres DNA. De opdagede, at Sig1R-genet var epigenetisk ændret hos nogle deltagere (upublicerede resultater præsenteret på ICPR2020-konferencen). Da vi ved, at selve receptoren er involveret i epigenetisk modulering, er dette muligvis kun begyndelsen. Hvilke andre gener ser vi epigenetisk modificeret efter ayahuasca-sessioner? Ruffells epigenetiske forskning kan byde på flere spor, ikke kun om hvordan DMT fungerer med Sig1R på et epigenetisk niveau, men også om hukommelsens epigenetik som sådan. Uanset hvilke andre resultater der kommer ud af denne undersøgelse, fungerer den allerede som en vigtig bro mellem laboratoriet og ceremonien; mellem cellen, hjernen og oplevelsen.

DMT-forskningens nuværende tilstand ligner et usammenhængende puslespil. Selvom der er flere indikationer på, at der kan findes naturligt forekommende DMT i den menneskelige hjerne, forbliver stoffets placering og funktion stadig flygtig. Mere data er tilgængelig om, hvordan ayahuasca og eksogent DMT virker, både i cellen og i hjernen, men vi kan endnu ikke retfærdiggøre ekstrapolering af de roller, som endogen DMT spiller, ud fra disse fund.

Ikke desto mindre er en række spekulative teorier for nylig dukket op. Mens nogle forskere fokuserer på DMT’s potentielle antiinflammatoriske og neurobeskyttende roller, ser andre på hjernens billeddannelse og traumastudier peger på de mulige påvirkninger af hukommelsesgenkaldelse. Begge kan vise sig at være sande, og begge kan kædes sammen med Rick Strassmans teori om, at DMT er til stede i menneskelige hjerner for at lindre virkningerne af massivt fysiologisk stress, såsom neuroner, der mangler ilt, under nærdødsoplevelser. Kan den døende hjerne frigive endogent DMT for at holde sig i live så længe som muligt? I så fald kan de almindeligt rapporterede karakteristika ved nærdødsoplevelser – herunder hallucinationer og at ens “liv passerer revy” – simpelthen være bivirkninger. I tilfælde der handler om bevarelse af neuroner og processering af hukommelse, peger forskning indtil videre på den multifunktionelle, mystiske Sig1R -receptor som en central aktør i disse processer.

Selvom forviklingerne af dens molekylære mekanismer endnu ikke er beskrevet fuldt ud, er den multifunktionelle Sig1-receptor nu fast etableret som et mål for DMT, og dette åbner op for nye relevante undersøgelser. Den måske mest spændende nye forskning vil omfatte undersøgelser af, hvordan DMT og Sig1R påvirker epigenetisk regulering. Afklaring af hvilke gener de aktiverer eller deaktiverer, kan sætte fundene fra forskningen i cellekultur ind i konteksten af hele organismer. Epigenetiske mekanismer ligger til grund for vores dynamiske interaktioner med verden og med vores eget sind. At forstå, hvordan disse mekanismer hjælper med at lagre og genskabe minder, kan hjælpe os med at udvikle en sammenhængende biologisk model af de terapeutiske virkninger af den psykedeliske oplevelse.

Referencer

  1. Dean, J. G.et al. Biosyntese og ekstracellulære koncentrationer af N,N-dimethyltryptamine (DMT) i pattedyrs hjerner.Sci. Rep., 9333. 2019.
  2. Marten, G. C. Alkaloider i kanarigæs. In Anti-kvalitets sunstanser i foderplanter–31. Crop Science Society of America. 2015.
  3. Luna, L. E. Indfødte og mestizo brug af Ayahuasca: Et overblik. Etnofarmakologien i Ayahuasca, 01–21. 2011.Strassman, R.
  4. DMT: The Spirit Molecule: A Doctor’s Revolutionary Research into the Biology of Near-Death and Mystical Experiences. Simon and Schuster. 2000.
  5. Barker, S. A., Borjigin, J., Lomnicka, I. & Strassman, R. LC/MS/MS analyse af endogene dimethyltryptamine hallucinogener, deres forstadier, og større metaboliter i rotters pinealkirtel microdialysat: LC/MS/MS af endogent DMT i rotters pinealkirtel microdialysat .Biomed. Chromatogr., 1690–1700. 2013.
  6. Barker, S. A. N,N-dimethyltryptamin faktum and myter.J. Psychopharmacol., 820–821. 2018.
  7. Inserra, A. Hypothesis: The Psychedelic Ayahuasca helbreder traumatiske minder vha. Sigma 1 Receptor-reguleret Epigenetik-Mnemoniske Processer.Front. Pharmacol., 330. 2018.
  8. Mori, T., Hayashi, T., Hayashi, E. & Su, T.-P. Sigma-1 Receptor Chaperone ved ER-Mitochondrion medierer Mitochondrion-ER-Nucleuser signaler for cellers overlevelse.PLoS One, e76941. 2013.
  9. Tsai, S.-Y. A.et al.Sigma-1 receptore medierer kokaion-induceret transkriptionel regulation ved at rekruitere chromatin-remoderings faktore i kernen.Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2015. doi:10.1073/pnas.1518894112.
  10. Su, T.-P. & Hayashi, T.Forståelse af Molekulære Mekanismer af Sigma-1 Receptore: Imod en hypotese om at Sigma-1 Receptore er intracellulare forstærkere af signal transduktion. 2003.
  11. Fontanilla, D.et al. Det hallucinogene N,N-dimethyltryptamine (DMT) er en endogen sigma-1 receptore regulator.Science, 934–937. 2009.
  12. Mavlyutov, T. A.et al.Udviklingen af sigma-1 receptoren in C-terminaler i motoneuroner og  kolokalisering med N,N’-dimethyltryptamine dannende enzym, indole-N-methyl transferase.Neuroscience, 60–68. 2012.
  13. Szabo, A., Kovacs, A., Frecska, E. & Rajnavolgyi, E. Psykedelisk N,N-dimethyltryptamine og 5-methoxy-N,N-dimethyltryptamine modulerer medfædte og adaptive inflammationsrespons gennem sigma-1 receptoren i menneskers monocyte-afledte dendritiske celler.PLoS One, e106533. 2014.
  14. Szabo, A.et al.Det endogene Hallucinogen og spor af Amine N,N-Dimethyltryptamine (DMT) Udivser Potente beskyttende effekter mod hypoxia via Sigma-1 Receptor aktivering i mennesker hovedsageligt iPSC-Derived Cortikale Neuroner og Microglia-lign. Immune Celler.Front. Neurosci., 423. 2016.
  15. Riba, J.et al.Forøget frontal and paralimbisk aktivering efter indtagelse af ayahuasca, den pan-Amazonianske beruselse.Psykopharmakologi, 93–98. 2006.
  16. Palhano-Fontes, F.et al.Den psykedeliske tilstand induceret af ayahuasca regulerer aktiviteten og forbindelse i grundtilstandsnetværket.PLoS One, e0118143. 2015.

Oprindelig på engelsk for Mind Foundation ved Milena Marinković, phD-studerende i Neurobiologi ved Exeter University.

Oversat af Joakim Viskinde

Korrekturlæst af Kevin Mikkelsen og Benjamin Christensen

IP af MIND Foundation