You are currently viewing Tolerance af LSD – hvordan hjernen spærrer erkendelsens døre
Illustration: Kamilla Veirum Høgsgaard. Licens: CC-BY-SA

Tolerance af LSD – hvordan hjernen spærrer erkendelsens døre

LSD har været kendt som et stof, der kun bliver indtaget lejlighedsvis. Sammenlignet med andre stoffer der bruges rekreativt, menes det serotonerge psykedeliske stof lysergsyrediethylamid (LSD) at have et meget lavt afhængighedspotentiale1, og indtagelse med høj frekvens har derfor aldrig rigtig været et debatemne, hverken for offentligheden eller for videnskaben. Tingene har ændret sig.

Igangsat af presseartikler om LSD-brug i Silicon Valley2,3, samt James Fadimans Psychedelic Explorer’s Guide4, har en ny måde at tage LSD på fået offentlig opmærksomhed. Inden for det såkaldte psykedeliske mikrodoseringsregime, som menes at øge humør og kreativ tænkning, indtager folk LSD og andre psykedeliske stoffer i lave (ikke-psykedeliske) doser, men på regelmæssig basis5. Selvom det 21. århundrede siges at markere en psykedelisk renæssance med genopvakt videnskabelig interesse for de akutte virkninger af psykedelika, findes der endnu overraskende lidt forskning , der kan afklare hvad der sker, når LSD indtages regelmæssigt, igen og igen.

Stoffer ændrer deres udtryk over tid – eller er det os der gør?

En række af de rekreativt brugte psykoaktive stoffer er berygtede for deres potentiale til at lokke forbrugere til hyppigt og/eller langvarigt forbrug. Selvom LSD ikke har samme egenskaber, kan den kliniske erfaring med vanedannende stoffer lære os en vigtig lektie: virkningerne af at indtage et stof lejlighedsvis er ikke nødvendigvis lig med virkningerne af hyppigt eller langvarigt forbrug af det pågældende stof.

Vanedannende stoffer, der indtages en gang imellem, inducerer akutte virkninger: eufori, spænding eller en følelse af ro, for at nævne nogle få af stoffernes eftertragtede effekter. Når de indtages gentagne gange med korte intervaller, forsvinder de ønskede virkninger dog ofte, hvilket efterlader en tilstand af farmakologisk tolerance. Den utilfredsstillede bruger kan forsøge at overvinde denne tolerance ved at indtage højere doser, hvilket øger stoffets belastning på kroppen. Nye, ofte mere ubehagelige virkninger kan forekomme over tid, og at stoppe med indtagelse af stoffet kan forårsage abstinenser; hvor der f.eks. plejede at være en en rus af energi, kan der nu forekomme et tab6.

Hvis stoffet opbevares korrekt, og dets renhed forbliver den samme, er det dog usandsynligt, at stoffet ændrer sine effekter på kroppen over tid. Det må i stedet være omvendt: Kroppen ændrer sine egenskaber over for stoffet.

LSD’s usædvanlige kærlighed til tolerance

LSD er usædvanligt. Tolerancen over for LSD’s psykedeliske virkninger opbygges hurtigt, men publicerede rapporter om afhængighedsmønstre og/eller abstinenssymptomer ved indtagelse af klassiske serotonerge psykedeliske substanser, er næsten uhørt. Publicerede anekdoter og eksperimentel forskning på mennesker er generelt konsistente og indikerer, at den psykedeliske oplevelse næsten helt aftager, når psykedeliske doser af LSD tages omkring fire dage i træk.

Og alligevel ser tolerancen ud til at aftage lige så hurtigt, som den opbygges. Inden for mindre end en uge efter seponering kan den oprindelige intensitet af den psykedeliske oplevelse genoplives7. I et tidligt studie på mennesker fra midten af 1950’erne blev psykedeliske doser af LSD administreret dagligt i to til tre uger eller endda op til tre måneder. Ved afslutningen af de gentagne LSD-doseringer var tolerancen så høj, at da forskerne erstattede stoffet med rent vand, kunne forsøgspersonerne ikke mærke, at det ikke var LSD, de havde modtaget. Der var heller ingen tegn på abstinenser8.

Fastlåste døre – Når LSD ikke kan finde sin interaktionspartner i hjernen

Før LSD kan ændre bevidstheden, må stoffet føres til hjernen via blodgennemstrømning og binde sig til receptorer indlejret i hjernecellernes membraner. En enkelt celle kan opfattes som et lille rum i hjernen. Cellens membran svarer i denne analogi til en fleksibel væg eller et fint net, der adskiller den enkelte celle fra andre celler. En receptor kan opfattes som en endnu mindre perlekæde, der er krøllet sammen i cellens membran, så den ene del af kæden rager ud til ydersiden, og den anden del rager ud til indersiden af cellen. Der er et utal af receptorer inden for en given membran, men den vigtigste interaktionspartner for LSD kaldes serotonin (5-HT) 2A-receptoren.

LSD interagerer med cellen udefra, binder sig til 5-HT2A-receptorerne og gør det muligt for receptorerne at videregive LSD’s unikke besked gennem membranen og ind i cellen. En af de højeste koncentrationer af 5-HT2A-receptorer i kroppen kan findes i membranerne af såkaldte pyramideceller, som befolker det yderste lag af hjernen (dvs. cortex)9. Pyramidale celler har vidtgående grene, der er velegnede til at integrere sensorisk, følelsesmæssig og kognitiv information fra hele hjernen. Det er blevet foreslået, at korrekt integration langs de givne grene og pyramidecellernes “beslutning” om at videregive information eller forholde sig dæmpet, er nøglen til, om effekten manifesteres i bevidstheden eller bliver forbigået10. LSD har vist sig at øge de kortikale pyramidecellers reaktionsevne over for indkommende information11, hvilket fører til en højere frigivelse af deres neurotransmitter glutamat12. Glutamat bærer et aktiverende signal, som resulterer i at andre neuroner følger trop,  og herefter selv bliver mere responsive og dermed hjælper med at videreføre signalet, der udløses af LSD. Ifølge den nuværende videnskabelige forståelse er det denne LSD-5-HT2A-glutamat-triade, der repræsenterer et af de cellulære nøgleprincipper for den psykedeliske aktivitet.

Så langt så godt; men hvad har alt dette med tolerance at gøre? Antag, at det faktisk er den kortikale LSD-5-HT2A-glutamat-interaktion, der holder nøglen til perceptionens døre. I så fald kan det være et klogt træk for hjernen at blande sig med denne interaktion for at blive tolerant og genetablere sin oprindelige balance. I betragtning af manglen på menneskelig forskning på dette område kan mulige beviser for en sådan indblanding kun indsamles fra dyreriget. Som hos mennesker, regulerer LSD 5-HT2A-receptorer adfærden hos dyr. Rotter opbygger, ligesom mennesker, også tolerance over for LSD7. Når rotter behandles med LSD i fem dage, bliver rotter ikke kun tolerante over for LSD’s adfærdsmæssige virkninger, men viser også nedregulering af 5-HT2A-receptorer i hjernebarken13,14. Nedreguleringen betyder, at receptorerne internaliseres (dvs. opsluges af cellen) og derefter nedbrydes i cellen15,21, så de ikke længere agerer som en bindingspartner for LSD. De fjernede receptorer genopbygges dog hurtigt når indtagelsen af LSD ophører, således at LSD ved genoptagelse af administrering, igen kan binde til dem. Ved første øjekast afspejler den kortikale 5-HT2A-nedregulering, der findes i rotter, fint tolerancens kommen-og-gåen-karakter hos mennesker. Men mens de første tegn på tolerance hos rotter og mennesker allerede kan påvises på den anden dag efter indtagelse, har kortikal 5-HT2A-nedregulering vist sig ikke at forekomme før den femte dag af gentagen LSD-behandling13. Selvom den er vigtigt, er 5-HT2A nedregulering måske ikke den eneste proces involveret i udviklingen af psykedelisk tolerance.

For at identificere hvilke andre processer der kunne være involveret, udførte vi en undersøgelse af tolerance over for LSD hos rotter ved Institut for Farmakologi og Toksikologi ved Otto-von-Guericke Universitetet i Magdeburg. Vi fandt ud af, at gentagne LSD-behandlinger reducerede glutamats evne til at binde sig til dets receptorer i cortex hos tolerante rotter, og at visse undertyper af glutamatreceptorer, nemlig mGlu2/3-receptorer, blev mindre responsive, når de blev stimuleret16. Det var interessant at disse ændringer i det kortikale glutamatsystem blev synlige, før der var nogen tegn på 5-HT2A-nedregulering. Dette kunne måske hjælpe med at forklare de faser af toleranceopbygning, der kan påvises før fem dages behandling. Hvis vi tænker på LSD’s binding til de kortikale 5-HT2A-receptorer som en “gnist”, kunne vi anse downstream-frigivelsen af glutamat (eller andre sådanne relæsystemer) som en slags “optændingsbrænde”, der er nødvendig for, at den psykedeliske effekt kan spredes. I denne analogi kan LSD-tolerancen begynde ved at tynde ud i optændingsbrændet et godt stykke tid før selve gnisten er slukket.

Differentiel tolerance – er kronisk (mikro)dosering af LSD sikkert?

Når LSD indtages i psykedeliske doser og kun en gang imellem, menes stoffet – i forhold til andre stoffer til rekreativ brug – generelt at medføre lav toksicitet på kroppens organsystem17. Man mener videre at indtagelse af lave doser psykedeliske stoffer fører til lavere plasmaniveauer18 og lavere binding til receptorer end indtagelse af normale eller høje doser19. Hvis psykedeliske doser af LSD er rimelig harmløse for kroppen, kan man derfor forvente, at lave doser er endnu mere sikre. Selvom der endnu ikke er er noget at sige om sporadisk eller kortvarig brug,18,20 skal man stadig huske på, at akut sikkerhed ikke nødvendigvis er lig med kronisk sikkerhed.

I vores forskning i tolerance over for LSD hos rotter undersøgte vi hypertermi og såkaldte “wet dog shakes“, to kropslige effekter, der ligesom psykedelika medieres af LSD-aktiverede 5-HT2A-receptorer. LSD-inducerede wet dog shakes fortsatte med at forekomme, når små doser blev administreret gentagne gange; en eller to gange om dagen, men aftog, da nogle af de små LSD-doser blev udskiftet med medium doser eller blev administreret med fire timers interval. LSD’s effekt på kropstemperaturen var endnu mere modstandsdygtig end wet dog shakes: Hypertermi aftog først, da de fleste af de små doser blev udskiftet med medium doser21.

Disse resultater peger på to afgørende karakteristika ved LSD-tolerance: For det første afhænger tolerancen af dosis og indtagelsesfrekvens. Jo højere dosis og jo mindre interval, desto mere sandsynligt er det, at dyr opbygger tolerance. For det andet opstår tolerance over for LSD med hensyn til forskellige effekter på forskellige måder, et fænomen kendt som differentiel tolerance. Differentiel tolerance er også blevet påvist i forbindelse med nogle af de fysiske virkninger af LSD hos mennesker: Effekter på kropstemperatur og blodtryk indikerer for eksempel ikke toleranceudvikling på en konsekvent måde7.

Når folk der mikrodoserer rekreationelt blev adspurgt om deres oplevelser, rapporterede de på samme måde en række forskellige bivirkninger. Disse omfattede psykologiske virkninger som følelsesmæssig ustabilitet, distraherbarhed eller søvnløshed, såvel som kropslige symptomer som hovedpine eller dysregulering af kropstemperaturen22. På trods af den hurtige forsvinden af psykedeliske effekter efter gentagen indtagelse af fulde doser af LSD, viser det sig generelt at være ret svært at forudsige, hvordan kroppen tilpasser sig en kronisk tilførsel af LSD – hvilke effekter falder, hvilke øges, og hvilke der potentielt opstår efter længere tids indtagelse. Renhed og koncentrationer i en typisk LSD-frimærke kan variere, brugere holder sig muligvis ikke strengt til nøjagtigt de samme indtagelsesfrekvenser, eller bliver endda fristet til at øge doserne over tid. Bekymringer om differentiel tolerance bør derfor ikke afvises let, når man vurderer sikkerheden ved kronisk LSD (mikro-)dosering.

Alt dette udelukker naturligvis ikke muligheden for, at gentagne (mikro-)doser af LSD sikkert kan anvendes i en (klinisk) overvåget kontekst og/eller endda have terapeutisk gavnlige virkninger23,24. Det fremhæver dog, at den videnskabelige forståelse af konsekvenserne af hyppigt og langvarigt LSD-indtag er i sit spæde stadie. Kortvarig tolerance over for LSD kan skyldes mere adskilte tilpasninger, såsom 5-HT2A og glutamatreceptor-nedregulering; Langsigtede tilpasninger af kroppen til LSD – afhængigt af dosis, interval og længden af indtagelsesperioden – kan dog vise sig at være meget mere kompliceret25. Der er behov for mere forskning for at afklare mulige fordele og/eller ulemper ved hyppig brug af psykedelika. Fremtidig forskning bør ikke begrænses til hjernen og psykologiske aflæsninger, men måske også se på andre organer, som udtrykker receptorer, psykedeliske stoffer har høj præference for.

Kilder

  1. Nutt D, King LA, Saulsbury W, Blakemore C. Development of a rational scale to assess the harm of drugs of potential misuse. Lancet. 2007;369(9566):1047-53.
  2. https://www.gq.com/story/micro-dosing-lsd
  3. https://www.independent.co.uk/life-style/gadgets-and-tech/features/lsd-microdosing-trending-silicon-valley-can-it-actually-make-you-more-creative-a7580881.html
  4. Fadiman J. The psychedelic explorer’s guide: Safe, therapeutic, and sacred journeys: Simon and Schuster; 2011.
  5. Passie T. The Science of Microdosing Psychedelics. London: Psychedelic Press; 2019.
  6. Meyer JS, Quenzer LF. Psychopharmacology: Drugs, the Brain, and Behavior. New York: Oxford University Press; 2018.
  7. Buchborn T, Grecksch G, Dieterich DC, Höllt V. Tolerance to Lysergic Acid Diethylamide: Overview, Correlates, and Clinical Implications. In: Preedy V, editor. Neuropathology of Drug Addictions and Substance Misuse. 2. San Diego: Academic Press; 2016. p. 846-58.
  8. Isbell H, Belleville R, Fraser H, Wikler A, Logan C. Studies on lysergic acid diethylamide (LSD-25). I. Effects in former morphine addicts and development of tolerance during chronic intoxication. AMA Arch Neurol Psychiary. 1956;76:468-78.
  9. Andrade R, Weber ET. Htr2a gene and 5-HT2A receptor expression in the cerebral cortex studied using genetically modified mice. Front Neurosci. 2010;4:36.
  10. Aru J, Suzuki M, Larkum ME. Cellular mechanisms of conscious processing. Trends Cogn Sci. 2020.
  11. Aghajanian GK, Marek GJ. Serotonin and hallucinogens. Neuropsychopharmacology. 1999;21(2):16S-23S.
  12. Muschamp JW, Regina MJ, Hull EM, Winter JC, Rabin RA. Lysergic acid diethylamide and [−]-2,5-dimethoxy-4-methylamphetamine increase extracellular glutamate in rat prefrontal cortex. Brain Res. 2004;1023(1):134-40.
  13. Buckholtz NS, Zhou DF, Freedman DX, Potter WZ. Lysergic acid diethylamide (LSD) administration selectively downregulates serotonin2 receptors in rat brain. Neuropsychopharmacology. 1990;3(2):137-48.
  14. Gresch PJ, Smith RL, Barrett RJ, Sanders-Bush E. Behavioral Tolerance to Lysergic Acid Diethylamide is Associated with Reduced Serotonin-2A Receptor Signaling in Rat Cortex. Neuropsychopharmacology. 2005;30(9):1693-702.
  15. Gray JA, Roth BL. Paradoxical trafficking and regulation of 5-HT2A receptors by agonists and antagonists. Brain Res Bull. 2001;56(5):441-51.
  16. Buchborn T, Schröder H, Dieterich DC, Grecksch G, Höllt V. Tolerance to LSD and DOB induced shaking behaviour: differential adaptations of frontocortical 5-HT2A and glutamate receptor binding sites. Behav Brain Res. 2015;281:62-8.
  17. Nichols DE, Grob CS. Is LSD toxic? Forensic Sci Int. 2018;284:141-5.
  18. Holze F, Liechti ME, Hutten NR, Mason NL, Dolder PC, Theunissen EL, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of lysergic acid diethylamide microdoses in healthy participants. Clin Pharmacol Ther. 2021;109(3):658-66.
  19. Madsen MK, Fisher PM, Burmester D, Dyssegaard A, Stenbæk DS, Kristiansen S, et al. Psychedelic effects of psilocybin correlate with serotonin 2A receptor occupancy and plasma psilocin levels. Neuropsychopharmacology. 2019;44(7):1328-34.
  20. Bershad AK, Schepers ST, Bremmer MP, Lee R, de Wit H. Acute subjective and behavioral effects of microdoses of lysergic acid diethylamide in healthy human volunteers. Biol Psychiatry. 2019;86(10):792-800.
  21. Buchborn T. Verhaltens-und molekularbiologische Untersuchungen zur Grundlage der Toleranz gegenüber serotonergen Halluzinogenen: Dissertation. OvGU; 2020.
  22. Ona G, Bouso JC. Potential safety, benefits, and influence of the placebo effect in microdosing psychedelic drugs: A systematic review. Neurosci Biobehav Rev. 2020; 119: 194-203.
  23. Buchborn T, Schröder H, Höllt V, Grecksch G. Repeated lysergic acid diethylamide in an animal model of depression: normalisation of learning behaviour and hippocampal serotonin 5-HT2 signalling. J Psychopharmacol. 2014;28(6):545-52.
  24. Family N, Maillet EL, Williams LT, Krediet E, Carhart-Harris RL, Williams TM, et al. Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of low dose lysergic acid diethylamide (LSD) in healthy older volunteers. Psychopharmacology (Berl). 2020;237(3):841-53.
  25. Martin DA, Marona-Lewicka D, Nichols DE, Nichols CD. Chronic LSD alters gene expression profiles in the mPFC relevant to schizophrenia. Neuropharmacology. 2014;83:1-8.

Oprindelig artikel på engelsk af Tobias Buchborn, Phd Research Associate, Heidelberg University

Oversat af Joakim Viskinde d. 30/11/2021

Korrekturlæst af Benjamin Christensen
IP af MIND Foundation

Skriv et svar