You are currently viewing Antidepressiv medicin og psykedelika

Antidepressiv medicin og psykedelika

FORBEHOLD: FOR AT FORHINDRE ABSTINENSSYNDROM OG EVENTUELLE TILBAGEFALD BØR PATIENTER ALTID FORHØRE SIG VED DERES LÆGE ELLER PSYKIATER FØR DE ÆNDRER DERES MEDICINERINGSSKEMA

HVAD VED VI OG HVILKE RISICI KUNNE DER VÆRE?

De fleste nylige kliniske forsøg med psykedeliske substanser enten afviste deltagere som tog antidepressiv medicin, eller bad dem om at stoppe med at tage antidepressiv medicin inden deltagelse. Ligeledes tager nogle psykedeliske retrætesteder kun mod deltagere, som ikke er på antidepressiv medicin.

Da psykedeliske substanser i indledende studier har vist potentiale mod behandlingsresistent depression(1,2), er de mulige risici ved interaktionen mellem antidepressiv medicin og psykedeliske substanser en bekymring, der ofte bliver italesat. Denne artikel undersøger dette spørgsmål og giver nogle foreløbige svar.

Klassiske psykedelika er defineret ved deres evne til at agere som serotonin-receptor agonister, specifikt ved serotonin 2A-receptoren (5-HT2AR) (3,4). Derfor bliver mange af de subjektive og biologiske effekter af klassiske psykedelika blokeret efter administrationen af 5-HT2AR antagonister såsom ketanserin (5,6). Klassiske psykedelika har vist sig at være relativt sikre i konteksten af kliniske forsøg, med nævneværdige bivirkninger værende milde hovedpiner, små stigninger i blodtryk og akut angst – symptomer, der normalt ikke kræver medicinsk indgriben (2,7,8). Selvom de præcise virkningsmekanismer og farmakokinetikken ved disse molekyler ikke er fuldt forstået, er der især to problematikker, der er blevet italesat i forbindelse med interaktionen med antidepressiv medicin: det såkaldte serotoninsyndrom og en reduktion i psykedelikas subjektive effekter.

SEROTONINSYNDROM:
ANTIDEPRESSIV MEDICIN OG PSYKEDELIKA

Serotoninsyndrom er en potentielt livsfarlig tilstand, som oftest bliver udløst ved det samtidige indtag af to kemiske forbindelser, der hver er i stand til at øge neurotransmissionen af serotonin. Ikke desto mindre kan det også finde sted efter indtaget af blot en enkelt forbindelse (9). Serotonin er produceret fra aminosyren L-tryptofan og dets effekter er reguleret af genoptagelsesmekanismer, feedback-loops, og enzymer såsom monoaminoxidase. Serotonin virker på nervesystemet på både det centrale og perifere niveau. I det centrale nervesystem spiller det en rolle i opmærksomhed, adfærd, muskelspænding, kropstemperatur samt smerte. I det perifere nervesystem regulerer det vaskulær tone, nociception (smerteperception) samt gastrisk aktivitet (10). Effekterne af serotonin er medieret gennem syv typer af receptorer (fra 5-HT1 til 5-HT7) og mindst 14 undertyper (3).

Serotoninsyndrom er blevet rapporteret i alle aldersgrupper og er estimeret til at forekomme i 15% af personer, som overdoserer på SSRI-præparater. Ikke desto mindre er det svært at fastslå korrekte incidensrater for dette syndrom, fordi dets symptomer er uspecifikke, og fordi der er en mangel på bevidsthed om tilstanden hos lægestanden. En spørgeundersøgelse fandt at 85% af læger var uvidende om eksistensen af dette syndrom (11).
Alvorligheden af serotoninsyndrom kan variere fra mild til livsfarlig. Symptomerne bliver ofte beskrevet som en klinisk triade: neuromuskulære abnormaliteter (som tremor eller hypertonicitet ledende til hypertermi), hyperaktivitet i det autonome nervesystem (ledende til stigning i hjerterytmen og diarré), og ændringer i mental tilstand (som ophidselse eller febervildelse; se figur 1 for et overblik) (9).

Figur 1: Spektrum af kliniske symptomer: Manifestationer af serotoninsyndrom varierer fra mild til livstruende. Den vertikale pil indikerer startpunktet hvor kliniske fund initialt opstår i spektret af sygdommen. Det er dog ikke nødvendigvis alle karakteristika, der udtrykkes hos én patient ved serotoninsyndrom. Alvorlige tegn kan maskere andre kliniske fund. For eksempel, kan muskulær hypertonicitet maskere tremor og hyperrefleksi (9).

Serotoninsyndroms præcise patofysiologi er ikke fuldt forstået, men det synes at være et resultat af overskydende serotonin-neurotransmission. Dette er ikke forbundet til en enkelt receptor, selvom det er foreslået at 5-HT2A receptorer betydeligt medvirker til tilstanden. Andre receptorer såsom 5-HT1A lader også til at bidrage til det, når koncentrationen af serotonin når et punkt hvor alle andre subtyper af receptorer er mættede (se figur 2 for visualisering) (11). Andre neurotransmittere såsom norepinefrin kan også spille en vigtig rolle i syndromet. Der er for eksempel en korrelation mellem en stigning i norepinefrin under serotoninsyndrom og mere alvorlige symptomer (11). Dopamin kan også være indblandet, da en forøgelse af neurotransmissionen af dopamin indirekte kan udløse serotonin (12,13,14).

Figur 2: Serotoninsyndromets mekanismer: 1) Forhøjede doser af L-tryptofan vil øge 5-hydroxytryptamin (5-HT eller serotonin) formation. 2) Amfetaminer og andre stoffer øger frigørelsen af gemt serotonin. 3) Hæmning af serotonin-metabolisme af monoaminoxidase-hæmmere (MAOI) vil øge præsynaptisk 5-HT koncentration. 4) Svækkelse af 5-HT-transporten ind i den præsynaptiske nerve ved hjælp af optagshæmmere øger synaptisk 5-HT koncentration. 5) Direkte serotoninagonister kan stimulere postsynaptiske 5-HT receptorer. 6) Lithium øger postsynaptisk receptorrespons. Diamant = stofblokerende 5-HT optag; Cirkler i skygge = 5-HT; Stjerne = Direkte virkende 5-HT agonist. (11)

I de fleste lande anses det som kontraindiceret at ordinere mere end et serotonin-medikament, da det kan lede til serotoninsyndrom. Som beskrevet i Tabel 1 nedenfor kan ethvert medikament der øger neurotransmissionen af serotonin være involveret i serotoninsyndromets fremkomst. De fleste sager involverer dog SSRI eller monoaminoxidase-hæmmere (MAOI), som bliver indtaget samtidigt med et andet medikament der øger serotonin-niveauet. Ved kombination af stoffer der differentielt øger neurotransmission af serotonin, er der større sandsynlighed for at inducere alvorligt serotoninsyndrom, end ved kombination af stoffer der øger neurotransmission af serotonin med samme virkningsmekanisme. (15)

Tabel 1: Substanser associeret med serotoninsyndrom. (9)

Der findes ikke empirisk data på interaktionen mellem psykedelika og antidepressiv medicin, eller hvorvidt dette øger risikoen for serotoninsyndrom. Ikke desto mindre er det velkendt, at psykedeliske substanser har 5-HT2AR agonist-egenskaber, og derfor øger neurotransmissionen gennem 5-HT2AR. Fra et farmakologisk perspektiv virker det derfor sandsynligt, at kombination af psykedelika og serotonerg antidepressiv medicin kan inducere serotoninsyndrom. Altså kan det være farligt at blande psykedelika med hvilken som helst slags medicin, der øger neurotransmissionen af serotonin.

Det er også vigtigt at notere sig, at flere psykedeliske substanser såsom LSD og 5-Meo-DMT (5-methoxy-N,N-dimethyltryptamine) bliver metaboliseret af CYP2D6 (16, 17), som er et leverenzym, der er indblandet i metaboliseringen af mange substanser. Samtidig fungerer SSRI både som et substrat for og en hæmmer af dette enzym (18). Det betyder at CYP2D6 er mindre tilgængeligt i metaboliseringen af både psykedelika og SSRI, hvilket resulterer i en stigning i blodkoncentrationer af serotonerge substanser, hvilket er associeret med induktion af serotoninsyndrom (11).

Af denne årsag er det anbefalet at trappe ud af antidepressiv medicin før man engagerer sig i psykedelisk terapi eller brug. I øvrigt er det blevet påvist at administration af serotonin-agenter inden for fem uger efter ophøret af brug af SSRI kan inducere serotoninsyndrom (11). Det virker derfor mere sikkert at vente mindst fem uger før brugen af en psykedelisk substans, efter ophør af brug af SSRI.

ANTIDEPRESSIV MEDICIN HÆMMER PSYKEDELIKAS SUBJEKTIVE EFFEKTER

I tillæg til risikoen for serotoninsyndrom, kan de subjektive effekter af den psykedeliske oplevelse blive ændret, hvis psykedelika bruges i kombination med antidepressiv medicin. Anekdotisk evidens antyder, at den akutte brug af SSRI, ligesåvel som den kroniske brug af tricyklisk antidepressiv medicin, kan forandre den subjektive effekt af psykedelika. I forhold til tricyklisk antidepressiv medicin kan denne observation være relateret til øget postsynaptisk receptorsensibilitet og øgede dopamin-niveauer, hvilket indirekte leder til en forøgelse i neurotransmissionen af serotonin. (13,14)

Omvendt er det blevet påvist at kronisk administration af SSRI eller MAOi mindsker de subjektive effekter af psykedeliske substanser. Vedrørende SSRI kunne en mulig grund være at kronisk administration af SSRI forårsager en nedregulering af 5-HT2A-receptorer. Dette kan til gengæld gøre individet mindre sensitivt overfor substanser, der påvirker disse receptorer, såsom psykedeliske substanser. Reduktion i subjektive effekter kan derfor være et resultat af 5-HT2AR nedregulering. Angående MAOI, er det blevet påvist at kronisk administration kan udløse desensibilisering af serotonin-receptorer (receptorens følsomhed overfor stoffet forsvinder/mindskes), hvilket kunne forklare det observerede fald i de subjektive psykedeliske effekter. (19,20,21)

De præcise underliggende mekanismer hvorpå antidepressiv medicin modulerer den psykedeliske oplevelse er stadig uklare. Yderligere forskning er nødvendig for at nå en bedre forståelse. Derudover kan vi ikke ignorere risikoen for serotoninsyndrom på baggrund af observationen af, at de subjektive aspekter af den psykedeliske oplevelse reduceres ved nedregulering af 5-HT2AR. Det kan sågar være at serotoninsyndromet er afhængigt af andelen af optagede 5-HT-receptorer, hvorfor en højere andel af optagede receptorer lettere kunne nås, når det totalte antal receptorer bliver sænket. Derudover er der flere interindividuelle variable, såsom genetiske variationer i de enzymer, der er ansvarlige for stofmetabolisme, der kan have en rolle i forekomsten af serotoninsyndromet. (22)

NOGLE AFSLUTTENDE BETRAGTNINGER

Det er umuligt med sikkerhed at konstatere hvilket forhold der er mellem serotoninsyndrom og psykedelikas farmakologi. Den nuværende viden er utilstrækkelig i forhold til at formulere en fyldestgørende risikovurdering eller en model for moduleringen af subjektive eller fysiologiske effekter, der opstår som følge af kombinationen af antidepressiv medicin og psykedeliske substanser.
De senere år har der ikke været mange fremskridt i at belyse patofysiologien (de fysiologiske ændringer, der følger med en sygdom) af serotoninsyndromet. Efterhånden som vi får en bedre forståelse af psykedelikas farmakologi, kan det imidlertid blive muligt at udvikle mere præcise anbefalinger for klinisk arbejde i fremtiden.

Et nærmere kig på effekterne af almen antidepressiv medicin og psykedeliske substanser på neurotransmissionen af serotonin, tyder dog på at denne kombination er risikofyldt set fra et farmakologisk perspektiv, og at det er meget usandsynligt at det ville have klinisk gavnlige effekter. Derfor rådes der til forsigtighed ved indtagelse af psykedeliske substanser i kombination med antidepressiv medicin.

Oprindelig artikel på engelsk af Camile Bahi, som studerer neurovidenskab M.Sc ved VU Amsterdam

Oversat af Kevin Mikkelsen d. 22/7-2021
Korrekturlæst af Mie Lykke Jeppesen

IP af MIND Foundation

Referencer:

  1. ‘Carhart-Harris RL, Bolstridge M, Rucker J, Day CMJ, Erritzoe D, Kaelen M, et al. Psilocybin with psychological support for treatment-resistant depression: an open-label feasibility study. Lancet Psychiatry. 2016 Jul 1;3(7):619–27.
  2. Bahi C. Psilocybin based therapy for cancer related distress, a systematic review and meta analysis. ArXiv191005176 Q-Bio [Internet]. 2019 Oct 10 [cited 2019 Oct 14]; Available from: http://arxiv.org/abs/1910.05176
  3. Carhart-Harris RL, Nutt DJ. Serotonin and brain function: a tale of two receptors. J Psychopharmacol Oxf Engl. 2017 Sep;31(9):1091.
  4. Vollenweider F, Kometer M. The Neurobiology of Psychedelic Drugs: Implications for the Treatment of Mood Disorders. Nat Rev Neurosci. 2010 Sep 1;11:642–51.
  5. Preller KH, Herdener M, Pokorny T, Planzer A, Kraehenmann R, Stämpfli P, et al. The Fabric of Meaning and Subjective Effects in LSD-Induced States Depend on Serotonin 2A Receptor Activation. Curr Biol. 2017 Feb;27(3):451–7.
  6. Ly C, Greb AC, Cameron LP, Wong JM, Barragan EV, Wilson PC, et al. Psychedelics Promote Structural and Functional Neural Plasticity. Cell Rep. 2018 Jun 12;23(11):3170–82.
  7. Griffiths RR, Johnson MW, Carducci MA, Umbricht A, Richards WA, Richards BD, et al. Psilocybin produces substantial and sustained decreases in depression and anxiety in patients with life-threatening cancer: A randomized double-blind trial. J Psychopharmacol (Oxf). 2016 Dec;30(12):1181–97.
  8. Ross S, Bossis A, Guss J, Agin-Liebes G, Malone T, Cohen B, et al. Rapid and sustained symptom reduction following psilocybin treatment for anxiety and depression in patients with life-threatening cancer: a randomized controlled trial. J Psychopharmacol (Oxf). 2016 Dec;30(12):1165–80.
  9. Sun-Edelstein C, Tepper SJ, Shapiro RE. Drug-induced serotonin syndrome: a review. Expert Opin Drug Saf. 2008 Sep;7(5):587–96.
  10. Arora B, Kannikeswaran N. The serotonin syndrome—the need for physician’s awareness. Int J Emerg Med. 2010 Dec;3(4):373–7.
  11. Birmes P, Coppin D, Schmitt L, Lauque D. Serotonin syndrome: a brief review. CMAJ. 2003;168(11):1439-1442.
  12. Monti JM, Jantos H. The roles of dopamine and serotonin, and of their receptors, in regulating sleep and waking. In: Di Giovann G, Di Matteo V, Esposito E, editors. Progress in Brain Research [Internet]. Elsevier; 2008 [cited 2020 Jul 3]. p. 625–46. (Serotonin–Dopamine Interaction: Experimental Evidence and Therapeutic Relevance; vol. 172). Available from: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0079612308009291
  13. Thorré K, Sarre S, Smolders I, Ebinger G, Michotte Y. Dopaminergic regulation of serotonin release in the substantia nigra of the freely moving rat using microdialysis. Brain Res. 1998 Jun 15;796(1–2):107–16.
  14. Mills KC. SEROTONIN SYNDROME: A Clinical Update. Crit Care Clin. 1997 Oct 1;13(4):763–83.
  15. Bijl D. The serotonin syndrome. Neth J Med. 2004 Oct;62(9):309–13.
  16. Luethi D, Hoener MC, Krähenbühl S, Liechti ME, Duthaler U. Cytochrome P450 enzymes contribute to the metabolism of LSD to nor-LSD and 2-oxo-3-hydroxy-LSD: Implications for clinical LSD use. Biochem Pharmacol. 2019;164:129–38.
  17. Shen H-W, Jiang X-L, Winter JC, Yu A-M. Psychedelic 5-methoxy-N,N-dimethyltryptamine: metabolism, pharmacokinetics, drug interactions, and pharmacological actions. Curr Drug Metab. 2010 Oct;11(8):659–66.
  18. Low Y, Setia S, Lima G. Drug&drug interactions involving antidepressants: focus on desvenlafaxine. Neuropsychiatr Dis Treat. 2018 Feb;Volume 14:567–80.
  19. Johnson MW, Richards WA, Griffiths RR. Human Hallucinogen Research: Guidelines for Safety. J Psychopharmacol Oxf Engl. 2008 Aug;22(6):603–20.
  20. Bonson K, Buckholtz JW, Murphy DL. Chronic Administration of Serotonergic Antidepressants Attenuates the Subjective Effects of LSD in Humans. Neuropsychopharmacology. 1996 Jun;14(6):425–36.
  21. Bonson KR, Murphy DL. Alterations in responses to LSD in humans associated with chronic administration of tricyclic antidepressants, monoamine oxidase inhibitors or lithium. Behav Brain Res. 1995 Dec;73(1–2):229–33.
  22. Kaneda Y, Kawamura I, Fujii A, Ohmori T. Serotonin syndrome — ‘potential’ role of the CYP2D6 genetic polymorphism in Asians. Int J Neuropsychopharmacol. 2002 Mar 1;5(1):105–6.

Skriv et svar